DNA ja mRNA vaktsiinid
VärskendatudMartina Feichter õppis Innsbruckis valikaineapteegi juures bioloogiat ja sukeldus ka ravimtaimede maailma. Sealt edasi ei olnud kaugel muud meditsiiniteemad, mis teda siiani köidavad. Ta õppis Hamburgis Axel Springeri akadeemias ajakirjanikuks ja töötabis alates 2007. aastast - esmalt toimetajana ja alates 2012. aastast vabakutselise kirjanikuna.
Lisateavei ekspertide kohta Kogui sisu kontrollivad meditsiiniajakirjanikud.
DNA ja mRNA vaktsiinid esindavad uue põlvkonna vaktsiine.Nad toimivad täiesti erineval viisil kui tuntud elusad ja surnud vaktsiinid. Siit saate teada, kuidas see välja näeb ning milliseid eeliseid ja võimalikke riske DNA ja mRNA vaktsiinid endaga kaasa toovad!
Mis on mRNA ja DNA vaktsiinid?
Niinimetatud mRNA vaktsiinid (lühidalt: RNA vaktsiinid) ja DNA vaktsiinid kuuluvad uude geenipõhiste vaktsiinide klassi. Neid on intensiivselt uuritud ja testitud mitu aastat. Koroonapandeemia järel kiideti mRNA vaktsiinid esmakordselt heaks inimeste immuniseerimiseks. Nende toimimispõhimõte erineb varasematest toimeainetest.
Klassikalised elusad ja surnud vaktsiinid toovad kehasse nõrgestatud või surmatud või inaktiveeritud patogeene või nende osi.Immuunsüsteem reageerib, moodustades nende võõrkehade vastu spetsiifilisi antikehi, mida tuntakse antigeenidena. Seejärel tekib vaktsineeritud isikul immuunsus kõnealuse patogeeni suhtes.
Uued geenipõhised vaktsiinid (DNA ja mRNA vaktsiinid) on erinevad: nad smugeldavad inimese rakkudesse ainult patogeenide antigeenide geneetilist plaani. Seejärel kasutavad rakud neid juhiseid antigeenide kogumiseks ise, mis seejärel käivitavad spetsiifilise immuunvastuse. Lühidalt: geenipõhiste vaktsiinide puhul viiakse osa kompleksvaktsiini tootmisest - antigeenide ekstraheerimine - laborist inimese rakkudesse.
Geenipõhiste vaktsiinide hulka kuuluvad lisaks DNA ja mRNA vaktsiinidele ka nn vektorvaktsiinid.
Mis on DNA ja mRNA?
Lühend DNA tähistab desoksüribonukleiinhapet. See on geneetilise teabe kandja enamikus organismides, sealhulgas inimestel. DNA on kaheahelaline ahel, mis koosneb neljast ehitusplokist (nn alustest), mis on paigutatud paarikaupa - sarnaselt trossredelile. Aluspaaride paigutus on eskiisi kood, mille alusel toodetakse tuhandeid valke. Need on kogu keha struktuuri ja funktsiooni aluseks.
Teatud valgu tootmiseks kasutab rakk kõigepealt teatud ensüüme (polümeraase), et luua DNA segmendi "koopia" koos vastavate kokkupanemisjuhistega (geen) üheahelalise mRNA (messenger ribonukleiinhape) kujul. Seda protsessi nimetatakse transkriptsiooniks. MRNA lahkub tuumast ja seda loetakse rakuplasmas (tsütoplasmas). Kõnealune valk on kokku pandud nende koostamisjuhiste alusel. Seda geneetilise plaani "tõlget" valguks nimetatakse translatsiooniks.
Kuidas DNA ja mRNA vaktsiinid toimivad?
DNA vaktsiinid sisaldavad patogeenis oleva antigeeni DNA -plaani (geeni). MRNA vaktsiinide puhul on see antigeeni plaan juba mRNA kujul saadaval. Ja nii toimib immuniseerimine DNA või mRNA vaktsiini abil:
mRNA vaktsiin
MRNA võib vaktsiinis olla "alasti". Pakendamata mRNA on aga väga tundlik ja habras. Samuti lagundab keha need kiiresti, eriti kui vaktsiin süstitakse lihasesse. Seetõttu on mRNA vähemalt stabiliseeritud, näiteks spetsiaalsete valgumolekulide abil.
Tavaliselt on aga patogeeni antigeeni mRNA plaan pakendis. Ühelt poolt kaitseb see habrast mRNA -d ja teisalt hõlbustab võõra geneetilise materjali imendumist keharakku. Pakend võib koosneda näiteks lipiidide nanoosakestest või lühendatult LNP -st (lipiidid = rasvad). Mõnikord on võõras mRNA pakendatud ka liposoomidesse. Need on väikesed vesiikulid, mille sees on vesifaas, mida ümbritseb kahekihiline lipiid. See kest sarnaneb keemiliselt rakumembraaniga.
Pärast seda, kui võõras mRNA on rakusse võetud, loetakse see otse tsütoplasmasse. Seejärel toodab rakk vastavat patogeeni valku (antigeeni) ja esitab selle seejärel oma rakupinnal. Seejärel tunneb immuunsüsteem ära võõrastruktuuri ja käivitab immuunvastuse. Muuhulgas toodab keha nüüd sobivaid antikehi. See võimaldab organismil "tõelise" nakkuse korral kiiresti reageerida patogeenile endale. Vaktsineeritud sõnumitooja RNA laguneb omakorda suhteliselt kiiresti uuesti.
DNA vaktsiin
Patogeeni antigeeni DNA plaan on tavaliselt kõigepealt ehitatud plasmiidi, mis ei saa paljuneda. Plasmiid on väike ümmargune DNA molekul, mida tavaliselt leidub bakterites.
Plasmiid tungib keharakkudesse koos antigeeni plaaniga. Mõne DNA vaktsiini puhul toetab seda elektroporatsioon: punktsioonikohas kasutatakse lühikesi elektrilisi impulsse, et lühidalt suurendada rakumembraani läbilaskvust, nii et suuremad molekulid, näiteks võõras DNA, saaksid kergemini läbi pääseda.
Seejärel transkribeeritakse DNA-antigeeni plaan raku tuumas mRNA-ks. See jätab tuuma ja transleeritakse tsütoplasmas vastavaks antigeeniks. Sageli on see patogeeni pinnavalk. Seejärel ehitatakse see raku kesta sisse. See võõras valk rakupinnal kutsub lõpuks sündmuskohal oleva immuunsüsteemi. See käivitab konkreetse kaitsereaktsiooni. Kui vaktsineeritud inimene seejärel nakatub tegeliku patogeeniga, saab organism sellega kiiremini võidelda.
Kas vaktsiinid säästavad riske?
Mõnede inimeste peamine mure on see, et mRNA ja DNA vaktsiinid võivad kahjustada või muuta inimese genoomi. Kuid siiani pole selle kohta mingeid tõendeid olnud. Samuti pole tõendeid selle kohta, et vaktsineerimine võib põhjustada selliseid haigusi nagu vähk.
Kas mRNA vaktsiinid võivad muuta inimese genoomi?
On peaaegu võimatu, et mRNA vaktsiinid võivad kahjustada või muuta inimese genoomi. Sellel on mitu põhjust:
>> mRNA ei satu raku tuuma: ühelt poolt asub rakkudesse smugeldatud võõras mRNA ja inimese DNA erinevates kohtades - mRNA jääb rakuplasmasse, inimese DNA aga rakku tuum. See on rakust eraldatud membraaniga. On tõsi, et on olemas tuumapoorid, mille kaudu rakutuuma mRNA rakuplasmasse siseneb. See on aga keeruline protsess, mis kulgeb ainult ühes suunas. Tagasiteed pole.
>> mRNA -d ei saa DNA -sse integreerida: teisest küljest on mRNA -l ja DNA -l erinev keemiline struktuur. Seetõttu ei saa mRNA -d inimese genoomi üldse lisada. Selleks tuleks see esmalt DNA -sse ümber kirjutada. See samm nõuab spetsiaalseid ensüüme, mis on teatud viirustest (retroviirustest) juba ammu teada, kuid esinevad ka inimese rakkudes, nagu on juba mõnda aega teada. Nii et kas oleks mõeldav, et vaktsiinina manustatud mRNA saaks muundada DNA -ks ja seejärel inkorporeerida inimese genoomi?
Vaatleme kõigepealt retroviiruste ensüüme: Seda tüüpi viirustel (mis sisaldavad ka AIDS -i patogeeni HIV) on ensüümid pöördtranskriptaas ja integraas. Nende abiga saavad viirused oma RNA genoomi DNA -ks transkribeerida ja seejärel integreerida nakatunud inimese raku DNA genoomi.
Teoreetiliselt oleks mõeldav järgmine: kui sellise RNA viirusega (nt HIV) nakatunud isikul on vaktsiini mRNA ja viirus keharakus, on viiruse ensüümid paljude inimese mRNA tükkide hulgas, mis esinevad rakus igal ajal "püüab" välja vaktsiinina kasutusele võetud mRNA ja transkribeerib selle DNA -ks.
Et see juhtuks, mis on niikuinii väga ebatõenäoline, oleks vaja veel üht tegurit: mRNA transkriptsioon DNA -ks nõuab geneetilist stardijärjestust (nn "praimer"), mille RNA viirused ise endaga kaasa toovad. See praimer on aga konstrueeritud nii, et DNA -sse transkribeeritakse ainult viiruse enda RNA genoom - mitte ühtegi teist rakus sisalduvat mRNA -d. Ja mRNA vaktsiinid ise ei sisalda "praimerit".
Seetõttu on praktiliselt võimatu, et vaktsiini mRNA sellisel viisil DNA -ks transkribeeritakse ja seejärel inimese genoomi kaasatakse.
Samale järeldusele võib jõuda, kui vaadata inimese ensüüme, mis suudavad RNA DNA -ks transkribeerida: Nagu alguses mainitud, saab rakk kasutada polümeraasi ensüüme DNA transleerimiseks mRNA -ks, mis on seejärel malliks valgu sünteesiks rakuplasmas . Kuid polümeraasidel on ka muid ülesandeid: enne rakkude jagunemist dubleerivad nad inimese DNA genoomi, nii et iga loodud tütarrakk saab seejärel täieliku geneetilise teabe. Polümeraasid võivad parandada ka DNA kahjustusi.
Pikka aega arvati, et polümeraasid suudavad DNA -d ümber kirjutada ainult mRNA -ks ja DNA -d DNA -ks. Nüüd on aga teada, et mõned polümeraasid võivad ka RNA DNA -ks transkribeerida (näiteks retroviiruste pöördtranskriptaas). Eelkõige on see võime niinimetatud polümeraas-teetal. Selle ensüümi ülesanne on parandada DNA kahjustusi. Kui näiteks tükk puudub ühest DNA segmendi kahest ahelast, saab teeta polümeraas kokku panna puuduva tüki, kasutades komplementaarset teist DNA ahelat (st DNA-DNA translatsioon).
Nagu hiljuti selgus, saab see ensüüm kasutada ka RNA -d mallina ja teisendada selle DNA -ks - veelgi tõhusamalt ja vähemate vigadega kui DNA kopeerimine. Teeta polümeraas võib isegi eelistada mRNA transkriptide kasutamist mallina DNA kahjustuste parandamiseks.
Kas ensüüm võiks transkribeerida ka vaktsiinina manustatud mRNA DNA -ks? Ekspertide seisukohast on see ebatõenäoline ja samal põhjusel, miks viiruse ensüümi pöördtranskriptaas seda teha ei suuda - vajalik geneetiline stardijärjestus ("praimer") puudub.
Kas DNA vaktsiinid võivad muuta inimese genoomi?
Nn DNA-vaktsiinidega on olukord mõnevõrra erinev. Struktuur vastab inimese DNA -le. Eksperdid peavad aga äärmiselt ebatõenäoliseks, et neid võidakse kogemata inimese genoomi lisada: aastatepikkused katsed ja kogemused veterinaarmeditsiinis juba heaks kiidetud DNA -vaktsiinidega ei ole selle kohta tõendeid andnud.
Kas mRNA ja DNA vaktsiinid võivad põhjustada autoimmuunhaigusi?
Oht ei tundu siin olevat suurem kui klassikaliste elusate ja surnud vaktsiinide puhul. Igasugune vaktsineerimine avaldab immuunsüsteemile aktiveerivat toimet. Väga harvadel juhtudel võib see põhjustada autoimmuunreaktsiooni. Pärast seagripi vaktsineerimist tekkis hiljem umbes 1600 inimesel narkolepsia. Arvestades vaktsiini paljusid miljoneid inokuleeritud annuseid, tundub risk tühine. Lisaks võivad viirushaigused ise põhjustada autoimmuunhaigusi.
Kas mRNA ja DNA vaktsiinid võivad iduliini kahjustada?
Ei. Praeguste teadmiste kohaselt ei jõua vaktsineerimise toimeained munarakkudesse ja sperma.
DNA ja mRNA vaktsiinide eelised
Asjaolu, et ravimitööstus on aastaid investeerinud palju tööd ja raha DNA- ja mRNA -vaktsiinide väljatöötamisse, on muu hulgas tingitud asjaolust, et neid saab toota odavamalt ja ennekõike palju kiiremini kui tavalisi elusad ja surnud vaktsiinid. Viimase puhul on esmalt vaja haigustekitajaid vaevaliselt ja suurtes kogustes kultiveerida ning seejärel nende antigeenid hankida.
Geenipõhiste vaktsiinide, näiteks DNA- ja mRNA-vaktsiinide puhul vastutab vaktsineeritav isik antigeeni enda tootmise eest. Vaktsineerimisel manustatavaid geneetilisi antigeeni plaane saab toota suhteliselt kiiresti ja lihtsalt piisavas koguses ning - kui patogeen on geneetiliselt muundatud (muteerunud) - kiiresti kohandatud.
Teine eelis on see, et ülekantud võõras geneetiline materjal ei jää kehasse püsivalt. See laguneb keha poolt või kaob, kui rakud looduslikult lagunevad. Võõraid antigeene toodetakse seetõttu vaid lühikest aega. See ajavahemik on aga immuunvastuse jaoks piisav.
Kui võrrelda DNA ja mRNA vaktsiine üksteisega, on viimastel mitmeid eeliseid: Juhuslik inkorporeerimine inimese genoomi on isegi vähem tõenäoline kui DNA vaktsiinide puhul. Lisaks tuleb DNA -vaktsiinidele tavaliselt lisada tugevaid võimendajaid (abiaineid), et need käivitaksid tõhusa immuunvastuse.
DNA ja mRNA vaktsiinid: praegused uuringud
Teadlased on DNA ja mRNA vaktsiinide väljatöötamist uurinud juba mitu aastat või isegi aastakümneid. Koroonaviiruse pandeemia osana kiitsid vastutavad ametiasutused - ELis Euroopa Ravimiamet - lõpuks heaks esmakordselt inimestele mRNA vaktsiinid.
Lisaks BioNTech / Pfizer ja Moderna juba saadaolevatele vaktsiinidele katsetatakse ka teisi mRNA-põhiseid vaktsiine. Mõned projektid keskenduvad jällegi koroonavastasele DNA -vaktsiinile.
Kuid mitte ainult DNA- ja mRNA-vaktsiinid ei ole potentsiaalsete vaktsiinikandidaatide nimekirjas Sars-CoV-2 vastu. Teadlased ja ravimitootjad töötavad ka vektorvaktsiinide, aga ka tavaliste elus- ja surnud vaktsiinide kallal. Kõike, mida peate teadma, leiate ka meie artiklist "Koroonaviiruse vaktsineerimine".
Lisaks töötavad farmaatsiaettevõtted praegu DNA -vaktsiinide väljatöötamisel umbes 20 erineva haiguse, sealhulgas gripi, AIDSi, B -hepatiidi, C -hepatiidi ja emakakaelavähi vastu (tavaliselt põhjustatud nakatumisest HPV -viirustega). See hõlmab ka terapeutiliste vaktsiinide kandidaate, st neid, mida saab juba manustada haigetele inimestele (nt vähihaiged).
Samuti tegeletakse intensiivselt erinevate mRNA vaktsiinidega, näiteks gripi, marutaudi ja Zika viiruse vastu.
Sildid: alkoholi tervislik töökoht intervjuu
